Что является причиной развития синдрома Дауна? Как организована система раннего пренатального скрининга на наследственные и врожденные заболевания плода? Какие разрабатываются экспериментальные способы лечения синдрома Дауна? На эти и другие вопросы отвечает доктор медицинских наук Вера Ижевская.
Синдром Дауна — это самая частая наследственная болезнь. Частота ее — 1 на 600–800 родов. Связана она с тем, что у ребенка в каждой клетке есть лишняя 21-я хромосома. Это небольшая хромосома, содержит не так много генов, но избыток хромосомного материала приводит к очень тяжелым последствиям. У этих детей совершенно определенный внешний вид, они отличаются от всех других, так что акушерка может поставить диагноз уже при рождении. Основная проблема, конечно, — это умственная отсталость, и могут быть некоторые пороки развития. В частности, нередко встречается порок сердца.
Синдром Дауна известен давно, описан был давно, однако то, что причиной его является избыток хромосомного материала, установил французский цитогенетик, ученый, врач Лежен в 60-х годах прошлого века. Когда причина заболевания была установлена, основные усилия Лежена были направлены на то, чтобы найти какой-то способ лечения, способ коррекции.
Однако очень больших успехов на сегодня в лечении этого заболевания нет. Что-то изменить при столь большом генетическом дефекте пока не удается. Для коррекции применяют педагогические, воспитательные меры, развивают этих детей. Для этого существуют организации — в Москве работает организация «Даунсайд Ап», где работают психологи, педагоги, которые помогают детям развиваться и семьям развивать детей.
Синдром Дауна встречается, как правило, в результате новой мутации — это появление лишней 21-й хромосомы, и повторных случаев в семьях обычно не бывает. Бывают ситуации, когда происходит перестройка хромосом — это несколько процентов, 4–5% от всех случаев синдрома Дауна. Они связаны с тем, что один из родителей несет перестроенные 21-е хромосомы. Обычно бывает такая перестройка: 14-я или 15-я и 21-я обмениваются своими участками. Но у родителей все сбалансировано — всего столько, сколько надо. Просто расположено это не так, как надо. А когда происходит у родителя образование половых клеток, эти половые клетки могут получаться несбалансированными, и при оплодотворении такой несбалансированной половой клетки может получаться избыток материала 21-й хромосомы и развиваться синдром Дауна. В таких семьях риск повышен, и такие семьи изначально направлялись при медико-генетическом консультировании на дородную диагностику. В большинстве ситуаций риск небольшой, обычно не превышающий долей процента, может быть, до процента.
Частота рождения детей с синдромом Дауна повышается с возрастом женщины. Это было замечено эмпирически, и долгое время, когда считали риск повторных случаев болезни Дауна в семье, учитывали возраст беременной женщины. Но если учесть, что женщин старше 40 лет рожает не так уж много, а большинство беременных женщин — это женщины молодого возраста, то в абсолютном количестве такие больные чаще рождаются у молодых мам.
И тогда придумали скрининг: как среди этих женщин, которые имеют не очень повышенный риск, выделить группу повышенного риска, чтобы предложить им какие-то методы выявления у их плодов синдрома Дауна. Такие методы были придуманы. Сначала это исследование сывороточных маркеров в крови беременной женщины. Теперь метод немножко расширили и нашли определенные ультразвуковые маркеры, которые позволяют уже в первом триместре выявить тех женщин, у кого есть подозрения, что плод развивается не так, и, скорее всего, это связано с тем, что он имеет лишние хромосомы.
Комплексный метод ультразвукового и биохимического исследования в первом триместре беременности массово применяется во многих странах.
В последние пять лет он пришел в Россию как система раннего пренатального скрининга на наследственные и врожденные заболевания плода. Эта система раннего пренатального скрининга была взята как разработка из Англии. Ее разработал Фонд медицины плода, и обследование проводится врачами экспертного уровня ультразвуковой диагностики. Они смотрят несколько маркеров. Сейчас это внедрено практически во всех регионах Российской Федерации.
Проводится обследование беременных женщин врачом-экспертом УЗИ, и проводится биохимический анализ некоторых маркеров. Программа рассчитывает риски на основании того, что получил врач-эксперт по данным ультразвукового обследования этой беременной женщины, по данным биохимического исследования сывороточных маркеров, а также по таким показателям, как возраст, статус курения, наличие диабета, вес и некоторые другие параметры. Если у женщины определяется риск рождения больного ребенка 1 на 100 и выше, то ее приглашают на медико-генетическую консультацию для более углубленного обследования.
Повторно проводят ультразвуковое исследование, проводят медико-генетическую консультацию, предлагается углубленное инвазивное обследование. Инвазивное обследование можно провести в этот же день — взять биологический материал плода. В первом триместре это биопсия ворсин хориона, если чуть позже делают, то это амниоцентез: прокалывают матку, получают некоторое количество амниотической жидкости и исследуют уже клетки плода. Исследование проводится разными методами: молекулярно-цитогенетическими или молекулярно-генетическими, — и оно позволяет определить, есть ли у него лишняя 21-я хромосома.
Смотрят не только 21-ю хромосому и синдром Дауна, смотрят еще 13-ю и 18-ю хромосому, половые хромосомы. Если у плода выявляется патология, то перед женщиной встает трудный выбор — что делать с этой беременностью: донашивать больной плод или прервать беременность? На сегодня это, пожалуй, самая действующая программа дородовой диагностики, и были уже получены ее первые результаты. Понятно, что каждый принимает свое решение, и довольно значительная часть женщин отказывается от самой инвазивной процедуры, потому что тоже есть некоторая опасность. Инвазивная процедура несет риск прерывания беременности — это очень небольшой риск, порядка 1%, но он вполне сравним с тем риском, который рассчитывает программа.
Есть результаты по этой программе, и оказалось, что результаты хорошие, потому что по тем 52 регионам, которые на сегодня наработали хотя бы год опыта, прошло уже больше миллиона беременных женщин. В группы риска попадают — в разных регионах по-разному — в среднем не более 2%. Это довольно большая величина. И сейчас появилась новая технология исследования: можно посмотреть внеклеточную ДНК плода, которая попадает в кровь беременной женщины, и по этому анализу рассчитать повышенную вероятность того, что плод имеет синдром Дауна.
Последние пять лет эта технология уже стала применяться в клинической практике. Пока в каких-то странах как экспериментальная, но в некоторых странах ее уже применяют достаточно широко. Правда, в основном в коммерческих структурах: технология пока достаточно дорогая. Но если ее будут развивать, то возникает очень хорошая перспектива использования ее в скрининге. В частности, эта технология позволяет снизить количество женщин в группе риска и предлагать инвазивную диагностику для подтверждения диагноза хромосомным анализом уже у плода — практически на порядки. Это путь, по которому сейчас развивается система раннего пренатального скрининга, и, по всей видимости, это перспектива его развития.
Понятно, что не все женщины будут прерывать беременность, этого и нельзя требовать. Значительная часть женщин оставляет такую беременность по разным причинам. В цивилизованных странах изменяется отношение к этим пациентам, улучшается социальная поддержка семей, и это становится не такой уже катастрофой. Надо сказать, что и у нас к этим пациентам стали относиться гораздо лучше, чем это было лет 10–15 назад. Но все равно возникает необходимость какой-то помощи этим семьям, и поэтому появляются методы — пока экспериментальные — лечения этих пациентов.
В частности, пока тоже экспериментальный метод: в 2014 году появилась публикация американских ученых о том, что они сумели в культуре клеток инактивировать лишнюю 21-ю хромосому, пересадив на нее ген, который приводит в норме к инактивации X-хромосомы у женщины.
Такая перспективная работа дает надежду, что может появиться способ терапии — уже настоящей, этиологической терапии болезни Дауна.
Тоже в 2014 году была еще интересная работа на экспериментальных животных. Тоже из Америки, из Нью-Йорка, где ученые попытались найти лекарственный препарат, который мог бы преодолеть два барьера: сначала плацентарный барьер, чтобы проникнуть к плоду, и потом гематоэнцефалический барьер, чтобы проникнуть к мозгу плода. И этот препарат мог бы стимулировать развитие мозга — не блокируя хромосомы, но как-то стимулировать развитие мозга. Эта группа ученых не ставит задачу полностью скорректировать дефект, но по крайней мере улучшить развитие пациентов. На мышах у них получились обнадеживающие результаты.
Другая проблема, что часто результаты, полученные на экспериментальных животных, очень трудно перенести на человека, потому что у человека регуляция генов, регуляция генной активности часто отличается от того, что происходит у животных. Тем более экспериментальные результаты были получены на мышах, а мышь все-таки довольно далеко от человека — это не очень удачная модель. Но тем не менее результаты были обнадеживающие, и это дает еще один из выходов для этих семей — надежду по крайней мере на то, что таких пациентов можно будет не только развивать, но и пытаться как-то корригировать их состояние.
Это может быть решением одной из этических проблем. Основная этическая проблема пренатального раннего скрининга и вообще дородовой диагностики — это, конечно, то, что влечет за собой результат. Когда мы делаем дородовую диагностику, то основное, что мы хотим получить, — это информация о состоянии здоровья плода. Семья дальше должна сама принять решение о том, что ей делать. Семья и врачи. Главной проблемой является то, что большинство семей выбирают аборт. И это со стороны определенной части общества, например со стороны религиозных деятелей, очень критикуется.
Русская православная церковь пренатальную диагностику одобряет только в случае, если процедура делается, чтобы узнать о состоянии здоровья плода и подготовиться к рождению больного ребенка. Прерывание беременности не считается этичным с религиозной точки зрения и в этой связи со стороны достаточно большого количества людей. Появление методов коррекции, методов терапии — это очень важная задача, которая позволит в том числе снять некоторые этические проблемы дородовой диагностики и приблизит генетику к медицине, когда мы лечим больного, а не избавляемся от него.